本發明涉及藥物合成，尤其涉及一種噴霧干燥法制備青霉素v鉀的方法。
背景技術：
1、青霉素v鉀（又名苯氧甲基青霉素鉀），是一種天然的青霉素，與青霉素g相比，具有對酸穩定、口服吸收好和耐酶性好等優勢，適用于對青霉素敏感菌所致上呼吸道和下呼吸道感染、皮膚和軟組織感染、中耳炎、化膿性腦膜炎、肺炎、淋病等癥，也可用于預防風濕病及細菌性心內膜炎等。目前，制備青霉素v鉀的方法主要為溶媒法，包括發酵、萃取和精制三個階段。發酵階段包括孢子制備、種子制備、發酵過程、發酵液過濾等，整個階段存在周期長、能源消耗大、廢液產量大；萃取和精制工藝是利用青霉素v在不同的ph值條件下，在水和有機溶媒中的溶解度的差別，經過萃取、轉移、分離過程，達到濃縮和提純的目的；此過程不僅周期長，而且廢液量大、同時還需要使用活性炭等，易產生大量固廢。另外還有利用6-apa與苯氧乙酰氯化學法合成青霉素v途徑，本途徑污染較大，并且伴隨產生4-氫青霉素v衍生物，其與青霉素v無法分離，產生雜質。最先進的方法是由6-apa酶法合成青霉素v，污染小，無雜質及衍生物產生。青霉素v通過溶媒結晶法工藝與有機酸鉀鹽成鹽，在有機溶劑中結晶析出，液固分離真空干燥制得青霉素v鉀。該方法產品質量雖好，但有機溶劑污染較大，產品中極易殘存有機溶劑，并且生產成本高，不適合獸用。
2、噴霧干燥法是一種將液態物料瞬間分散成極細的霧滴，與熱空氣接觸后，在極短的時間內蒸發水分，從而將液體直接轉變為固體粉末的方法，具有高效和環保的優勢。目前，已有相關研究將噴霧干燥法用于制備饅頭酸粉、中藥、乳鐵蛋白粉和高香茶粉等。雖然噴霧干燥法具有高效和環保的優勢，但是噴霧干燥法需要在較高的溫度下進行，而青霉素v鉀的分子結構中包含一個被稱為β-內酰胺環的核心部分，它是發揮抗菌活性的關鍵結構，但是β-內酰胺環是一個四元環，內部蘊含著極大的環張力，在溫度較高時，分子獲得足夠能量后，這個本身就處于高能量、不穩定的β-內酰胺環就更容易發生開環反應，從而破壞藥物的活性結構。因此，由于青霉素v鉀對溫度較為敏感，直接采用噴霧干燥法難以得到高純度的青霉素v鉀。
3、因此，如何利用噴霧干燥法制備高純度的青霉素v鉀是本領域亟待解決的技術難題。
技術實現思路
1、本發明的目的在于提供一種利用噴霧干燥法制備高純度的青霉素v鉀的方法。
2、為了實現上述發明目的，本發明提供以下技術方案：
3、本發明提供了一種噴霧干燥法制備青霉素v鉀的方法，包括以下步驟：
4、（1）將混合堿溶液噴淋入攪拌的青霉素v酸懸液中，進行成鹽反應，得到青霉素v鉀溶液；
5、所述混合堿溶液中的溶質由氫氧化鉀和鉀的強堿弱酸鹽組成；
6、所述成鹽反應的ph值為5.0~7.5；
7、（2）將所述步驟（1）得到的青霉素v鉀溶液進行噴霧干燥，得到青霉素v鉀；
8、所述噴霧干燥的進風口溫度為130~160℃，噴霧干燥的出風口溫度為90~98℃。
9、優選地，所述步驟（1）中氫氧化鉀和鉀的強堿弱酸鹽的質量之比為1：（1.2~4.0）。
10、優選地，所述步驟（1）中鉀的強堿弱酸鹽包括碳酸鉀、碳酸氫鉀和醋酸鉀中的一種或多種。
11、優選地，所述步驟（1）中青霉素v酸與混合堿溶液中總堿的物質的量之比為1：1.0~1.1。
12、優選地，所述步驟（1）中混合堿溶液中溶質和溶劑的質量比為5~12：100。
13、優選地，所述步驟（1）中青霉素v酸懸液中青霉素v酸和溶劑的質量比為10~35：100。
14、優選地，所述步驟（1）中噴淋的速率為6~8min/100l。
15、優選地，所述步驟（1）中成鹽反應的溫度為0~15℃，成鹽反應的時間為5~15min。
16、優選地，所述步驟（1）中攪拌的速率為200~300rpm。
17、優選地，所述步驟（2）中噴霧干燥的真空度為-100~-600pa。
18、本發明提供了一種噴霧干燥法制備青霉素v鉀的方法，包括以下步驟：將混合堿溶液噴淋入攪拌的青霉素v酸懸液中，進行成鹽反應，得到青霉素v鉀溶液；所述混合堿溶液中的溶質由氫氧化鉀和鉀的強堿弱酸鹽組成；所述成鹽反應ph值為5.0~7.5；將所述青霉素v鉀溶液進行噴霧干燥，得到青霉素v鉀；所述噴霧干燥的進風口溫度為130~160℃，噴霧干燥的出風口溫度為90~98℃。
19、本發明利用混合堿與青霉素v酸通過成鹽反應制備青霉素v鉀，將混合堿溶液噴淋入攪拌的青霉素v酸懸液中，能夠防止局部堿濃度過高產生副產物。本發明以氫氧化鉀和鉀的強堿弱酸鹽作為混合堿，能夠在成鹽反應的過程中，利用強堿提高青霉素v酸的成鹽性，使青霉素v酸成鹽徹底；同時，利用鉀的強堿弱酸鹽穩定成鹽反應的ph值在較小范圍波動，防止在成鹽反應時，ph值的范圍波動過大導致的成鹽量低或者雜質含量高的問題；故，本發明通過由氫氧化鉀和鉀的強堿弱酸鹽組成的混合堿控制成鹽反應ph值，能夠抑制雜質的生成，提高青霉素v鉀的產量和純度。本發明控制成鹽反應的ph值為5.0~7.5，得到的青霉素v鉀溶液的ph值也穩定在5.0~7.5，在此范圍內，青霉素v鉀具有良好的穩定性，在將青霉素v鉀溶液進行噴霧干燥時，控制進風口溫度為130~160℃，具有較好的干燥效果，在噴霧干燥的瞬間，青霉素v鉀的液滴表面的水分劇烈蒸發，會帶走大量熱量，負壓狀態下水分蒸發更為快速、徹底。這為熱敏性的青霉素v鉀提供了一個短暫的“保護期”，抑制其分解為雜質；本發明通過控制噴霧干燥的出風口溫度為90~98℃，防止完全干燥的青霉素v鉀顆粒長時間暴露引發開環或降解產生副產物，進而得到高純度的青霉素v鉀。本發明先在成鹽反應時提高青霉素v鉀溶液中青霉素v鉀的產量和純度，同時控制形成的青霉素v鉀溶液的ph值范圍，并噴霧干燥的參數，能夠防止青霉素v鉀分解形成副產物。本發明提供的方法選擇氫氧化鉀與鉀的強堿弱酸鹽混合溶液在特定溫度下成鹽，并進行較低溫度的負壓噴霧干燥，不僅工藝流程簡單，而且不需要使用大量的溶劑，不產生固廢和廢液，具有環保的優勢；同時，還能夠得到高純度的青霉素v鉀。實施例結果顯示，采用本發明提供的方法得到的青霉素v鉀按純度無水物計算，含c16h18n2o5s不少于87%，最大單雜不超過0.8%，總雜不超過2.1%，聚合物不超過0.1%。
1.一種噴霧干燥法制備青霉素v鉀的方法，包括以下步驟：
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（1）中氫氧化鉀和鉀的強堿弱酸鹽的質量之比為1：（1.2~4.0）。
3.根據權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（1）中鉀的強堿弱酸鹽包括碳酸鉀、碳酸氫鉀和醋酸鉀中的一種或多種。
4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（1）中青霉素v酸與混合堿溶液中總堿的物質的量之比為1：1.0~1.1。
5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（1）中混合堿溶液中溶質和溶劑的質量比為5~12：100。
6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（1）中青霉素v酸懸液中青霉素v酸和溶劑的質量比為10~35：100。
7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（1）中噴淋的速率為6~8min/100l。
8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（1）中成鹽反應的溫度為0~15℃，成鹽反應的時間為5~15min。
9.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（1）中攪拌的速率為200~300rpm。
10.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（2）中噴霧干燥的真空度為-100~-600pa。