復方琥珀酰明膠注射液的制作方法

專利名稱：復方琥珀酰明膠注射液的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥領域背景技術琥珀酰明膠，是以精制動物骨膠為原料，經裂解、琥珀酰化制成人造膠體為活性物質配制的血漿容量擴充藥，已被廣泛用于臨床。琥珀酰明膠注射液能迅速有效地恢復血容量，提高血壓、血漿膠體滲透壓及氧供，從而改善器官及周圍組織血流灌注，故作為初期容量補充首先藥物。琥珀酰明膠注射液1993年由德國貝朗制藥公司在中國注冊進口，如今已有沈陽貝朗制藥公司和吉林省長源藥業公司生產國產產品。
琥珀明膠具有良好的擴容性能，而且沒有嚴格的輸注量限制，不影響交叉配血，副作用小，大量應用不影響凝血機制，可避免因輸注右旋糖酐、羥乙基淀粉等所引起的出血時間延長，纖維蛋白原減少，甚至干擾交叉配血等。
但是，現有的琥珀酰明膠注射液的含鈣、鉀量低，而含鈉量和含氯量均高于血液正常值，大量輸注易引起電解質紊亂和酸中毒，可能導致稀釋性低血鉀癥。此前，在臨床上在輸注琥珀酰明膠注射液時，常規的用法是將琥珀酰明膠注射液與乳酸鈉林格注射液(中國藥典收載品種)混合或同時輸注。琥珀酰明膠注射液與乳酸鈉林格注射液的使用量通常為1∶0.5-1。在注射琥珀酰明膠注射液同時輸注乳酸鈉林格注射液，雖然防止了因琥珀酰明膠注射液含鈣、鉀低，可能引起的電解質紊亂和酸中毒的后果，但臨床使用既麻煩又增加了醫源性污染。

發明內容
本發明的目的是提供一種復方琥珀酰明膠注射液，克服現有的琥珀酰明膠注射液存在的上述不足。
本發明的復方琥珀酰明膠注射液的組成為每1000ml注射液中，含琥珀酰明膠20.00-60.00g、乳酸鈉1.60-4.50g、氯化鈉2.50-7.50g、氯化鉀0.15-0.45g、氯化鈣(CaCl2·2H2O)0.10-0.30g、其余是注射用水。
本發明的復方琥珀酰明膠注射液的最佳組成為每1000ml注射液中，含琥珀酰明膠40.00g、乳酸鈉3.10g、氯化鈉5.04g、氯化鉀0.30g、氯化鈣(CaCl2·2H2O)0.20g、其余是注射用水。
本發明的制備方法和步驟是1、制備琥珀酰明膠溶液。
明膠加注射用水溶脹，溶脹后加熱至溶解，向明膠溶液中加氫氧化鈉裂解，再加鹽酸中和，向明膠溶液中加琥珀酸酐酰化，加氫氧化鈉或鹽酸調PH值，再將溶液裝入密封容器中，加入活性炭，加熱到120℃并持續20分鐘，然后取出溶液，濾出活性炭，得琥珀酰明膠溶液。
2制備復方琥珀酰明膠注射液。
以琥珀酰明膠溶液中琥珀酰明膠純量計算溶液的終體積。計算并加入氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉，加水至終體積，攪拌均勻；加氫氧化鈉調pH值至7.15-7.25，再攪拌15分鐘，取樣測定各成分含量，合格后經初濾(0.8μm)、精濾(0.22μm)，百級層流罩下裝入輸液瓶中，121℃、13分鐘條件下滅菌得本發明產品。
本發明的復方琥珀酰明膠注射液用途及用量同已有的琥珀明膠注射液。
本發明的積極效果是所提供的復方琥珀酰明膠注射液，其電解質組成與血漿相似，大量輸注可避免發生電解質紊亂，乳酸鈉代謝所產生的碳酸氫鈉有利于糾正大量輸注代血漿所引發的酸中毒，復方琥珀酰明膠注射液的出現，將使琥珀酰明膠的臨床應用變得更加安全和方便。


附圖為本發明的制備工藝流程圖，具體實施方式
實施例11、制備琥珀酰明膠溶液。
明膠加注射用水溶脹，溶脹后加熱至溶解，向明膠溶液中加氫氧化鈉裂解，再加鹽酸中和，向明膠溶液中加琥珀酸酐酰化，加氫氧化鈉或鹽酸調PH值，再將溶液裝入密封容器中，加入活性炭，加熱到120℃并持續20分鐘，然后取出溶液，濾出活性炭，得琥珀酰明膠溶液。
2、計算取出含琥珀酰明膠純量40g的琥珀酰明膠溶液，加入氯化鈉5.04g；氯化鉀0.30g、氯化鈣(CaCl2·2H2O)0.20g、乳酸鈉3.10g，加水至總體積1000ml，攪拌均勻；加氫氧化鈉調pH值至7.15-7.25，再攪拌15分鐘，取樣測定各成分含量，合格后經初濾(0.8μm)、精濾(0.22μm)，百級層流罩下裝入輸液瓶中，121℃、13分鐘條件下滅菌得本發明產品。
實施例21、琥珀酰明膠溶液制備同實施例12、取含琥珀酰明膠純量20g的琥珀酰明膠溶液，加入氯化鈉2.50g、氯化鉀0.15g、氯化鈣(CaCl2·2H2O)0.30g、乳酸鈉1.60g，其他步驟同實施例1。
實施例3取含琥珀酰明膠純量60g的琥珀酰明膠溶液，加入氯化鈉7.50g；氯化鉀0.45g、氯化鈣(CaCl2·2H2O)0.10g、乳酸鈉4.50g，其余步驟同實施例1。
藥效驗證一、復方琥珀酰明膠注射液與琥珀酰明膠注射液藥效比較

從上表中可以看出，除復方琥珀酰明膠注射液具有調解電解質及酸堿平衡的作用外，兩者藥效完全相同。
要評價復方琥珀酰明膠注射液的藥效，就要用原劑型藥物琥珀酰明膠注射液作標準藥物進行比較實驗。但兩者的主要成份均為4％的琥珀酰明膠，屬同一活性成份制成的大輸液，因此作為膠體血漿容量替代液，兩者的擴容特性、流變學特性和半衰期均相同。雖然處方中鹽和電解質含量不同，但按臨床常規輸注量(500～1000ml)計算實驗動物的給藥劑量，進行藥效學實驗，很難比較出兩者在電解質水平和pH值上的差別，藥效學上有實際意義的差別則更難找，即便增加實驗例數，也很難做到。因此很難進行藥效學比較實驗。
二、琥珀酰明膠注射液與乳酸鈉林格合用是臨床常規用法臨床上常將琥珀酰明膠注射液與乳酸鈉林格合用(復方琥珀酰明膠注射液)，病例研究不勝枚舉，現總結如下。
1、琥珀酰明膠注射液與乳酸鈉林格注射液合用，作為低血容量時的膠體性容量補充劑例1.作為低血容量時的膠體性容量補充劑，湖北醫科大學附屬第二醫院麻醉科，劉茂春等人研究了快速輸注琥珀酰明膠注射液和乳酸鈉林格對血清電解質的影響。50個病例(n＝50)，靜脈輸入乳酸鈉林格500ml后快速輸入琥珀酰明膠注射液1000ml，即晶膠比1∶2，輸入琥珀酰明膠注射液前后采取靜脈血作血清電解質分析。結果輸入琥珀酰明膠注射液后血清K+較輸入前降低(P＜0.05)，其它指標均正常。
實驗提示，如晶膠比1∶1，可能不會出現此現象。但大劑量使用血漿代用品時，應監測血清電解質水平和血液酸堿平衡情況。
例2.湖北醫科大學附屬第二醫院麻醉科，萬德寧等對圍術期大量失血輸注大劑量琥珀酰明膠補容效果的臨床觀察，回顧性分析圍術期大量失血病人輸注大劑量琥珀酰明膠及乳酸鈉林格的補容效果及安全性。術中、術后大量失血患者5例，平均失血量(10480±2870)ml，圍術期輸注琥珀酰明膠注射液5000～7000(平均5900±741.6)ml；全血(3760±993.9)ml；乳酸鈉林格(5100±1917)ml。平均輸血量僅為失血量的35.8％，琥珀酰明膠與全血比為1.6∶1，琥珀酰明膠與乳酸鈉林格比為1.2∶1。患者血液呈高度稀釋狀態，Hct平均為0.195±0.020。由于術中及時適量補容，大致保持出入量的平衡，維持了循環功能的穩定，未發生失血性休克。大劑量快速輸注琥珀酰明膠，可引起稀釋性低鉀血癥。本組病例由于輸注琥珀酰明膠的同時輸入了乳酸鈉林格和庫存血，故手術前后血清Na+、Cl-、Ca++無明顯變化，血清K+雖有所下降，但仍在正常范圍內。未發生低鈣血癥和手術創面廣泛滲血現象。術后肝腎功能除總蛋白和白蛋白明顯下降外，其余無顯著改變。血氣分析顯示術后血pH值呈正常偏高值，無明顯的酸堿平衡紊亂，全組病例圍術期無肺水腫發生，術后患者均康復出院。
本試驗表明大量失血時，應用超大劑量的琥珀酰明膠與乳酸鈉林格，具有良好的容量復蘇效果，且安全可靠。提示晶膠比為1∶1，則血清K+水平會更接近術前。
2、琥珀酰明膠注射液與乳酸鈉林格注射液合用進行體外循環、血液稀釋病例研究例1.北京醫科大學第一醫院麻醉科關婷婷等人研究急性等容血液稀釋對心臟手術病人血液動力學、氧供、氧耗和腦氧合的影響。
病例選擇選擇16例ASAII～III級心臟手術病人，其中行冠狀動脈搭橋術11例，瓣膜置換術4例，左房巨大粘液瘤摘除1例；男性10例，女性6例；年齡53.9±11.7歲，體重66.9±11.6kg；術前血紅蛋白126±15g/L，所有病人術前無肝、腎功能異常。
麻醉方法病人給予心臟手術常規術前藥。入室后右肘正中靜脈置管用于輸液，左橈動脈置管用于測定動脈壓和取動脈血樣。靜注咪唑安定、芬太尼、維庫溴銨靜脈誘導，經口明視下氣管內插管，以Ohmeda Excel 210SE型麻醉機行機械通氣，控制呼吸。經右頸內靜脈置入Swan-Ganz導管用于測定肺動脈壓、肺動脈楔入壓和取混合靜脈血樣，熱稀釋法測定心輸出量，逆行置管至頸內靜脈球部用于取顱內靜脈血樣。誘導后按10ml/kg體重經頸內靜脈漂浮導管置入導管側孔放血，放血后，快速輸入等量琥珀酰明膠注射液。體外循環機采用以乳酸鈉林格氏液為主的無血預充液2322±464ml，晶膠比為1.7±0.9。主動脈阻斷后給予低溫高鉀心臟停跳液，體外循環中血溫維持在約30℃±2℃，體外循環結束前復溫37℃，待體外循環結束后將自體血回輸。
監測指標分別于放血前、放血后、轉機中測量并計算K+、Na+、Cl-、血球壓積(Hct)、心指數(CI)、氧轉運量(DO2)、氧攝取率(O2ER)、氧耗量(VO2)動脈血乳酸濃度、頸內靜脈血氧飽和度(SjO2)、頸內靜脈血乳酸濃度、晶體滲透壓。
統計方法數據以均數±標準差表示，各時間點數據間用單因素方差分析和q檢驗，當P＜0.05時，認為有統計學的顯著性。
結果病人的平均放血量為550±130ml，輸入等量的琥珀酰明膠注射液。體外循環后，無血預充液進一步使血液稀釋。病人放血前后及轉機中血球壓積、電解質、晶體滲透壓變化見附表。等容血液稀釋后，電解質及晶體滲透壓無顯著改變。血液稀釋后，病人的CI值增加了15.5％(p＜0.05)，DO2和VO2無顯著改變。
附表.心臟手術中各觀測指標的變化(x±s)

與ANHD前比較*P＜0.05，**P＜0.01；與ANHD后比較##P＜0.01，因為CPB流量值DO2、VO2較轉機前分別降低了30.8％和39.7％(P＜0.01)。O2ER在各時間點間無顯著變化。SjO2和動脈血乳酸值在各點間無顯著差異。頸內靜脈血乳酸值在各點間無明顯變化。
本組病人體外循環后將體外循環機中余血和誘導后采集病人的血液全部回輸，未給予庫血。
結論麻醉誘導后，用琥珀酰明膠與乳酸鈉林格進行等容血液稀釋(ml/kg左右)對于術前血紅蛋白正常的心臟手術病人是一種安全有效的自體輸血方法，可以減少或避免術中輸入異體血。
例2.首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經外科王濤等研究血液稀釋對顱腦腫瘤手術患者頸內靜脈血氣和壓力的影響。
方法顱腦腫瘤擇期行開顱手術患者22例，麻醉誘導后常規輸入乳酸鈉林格液的同時輸入琥珀酰明膠(15ml/kg，5.0ml/min)。所有患者均采用地氟醚吸入維持麻醉，控制呼吸，AHH前后地氟醚的呼出濃度和呼氣末二氧化碳分壓相等。從頸內靜脈逆行置管至頸內靜脈球部，AHH前后分別于頸內靜脈球部采集血樣行血氣分析，連續監測內靜脈球部壓力(JBP)、平均動脈壓(MAP)和心率。
結果AHH后頸內靜脈血氧飽和度(SO2)和氧分壓(PO2)較AHH前明顯升高(P＜0.05)，JBP、MAP和心率無明顯變化(P＞0.05)。
結論AHH可改善顱腦手術患者腦氧供需平衡，不升高JBP，可維持充分的腦灌注，循環平衡，具有臨床應用價值。
三、討論復方琥珀酰明膠注射液與琥珀酰明膠注射液的藥效比較即是琥珀酰明膠注射液與琥珀酰明膠注射液加乳酸鈉林格的比較。琥珀酰明膠注射液與乳酸鈉林格同用的臨床研究病例提示復方琥珀酰明膠注射液臨床使用是安全有效的。
權利要求
1.復方琥珀酰明膠注射液，其特征是每1000ml注射液中，含琥珀酰明膠20.00-60.00g、乳酸鈉1.60-4.50g、氯化鈉2.50-7.50g、氯化鉀0.15-0.45g、氯化鈣(CaCl2·2H2O)0.10-0.30g、其余是注射用水。
2.根據權利要求1的一種復方琥珀酰明膠注射液，其特征是每1000ml注射液中，含琥珀酰明膠40.00g、乳酸鈉3.10g、氯化鈉5.04g、氯化鉀0.30g、氯化鈣(CaCl2·2H2O)0.20g、其余是注射用水。
全文摘要
復方琥珀酰明膠注射液，組成為每1000ml注射液中，琥珀酰明膠20.00－60.00g、乳酸鈉1.60－4.50g、氯化鈉2.50－7.50g、氯化鉀0.15－0.45g、氯化鈣(CaCl
文檔編號A61K35/12GK101062010SQ20061001682
公開日2007年10月31日 申請日期2006年4月29日 優先權日2006年4月29日
發明者陳曉賀 申請人:陳曉賀