烷基取代的苯并嗪利福霉素衍生物、其制備方法及含此衍生物的抗菌劑的制作方法

專利名稱:烷基取代的苯并嗪利福霉素衍生物、其制備方法及含此衍生物的抗菌劑的制作方法
本發明涉及一類新穎的利福霉素衍生物或其鹽、其制備方法以及含有這種衍生物作為有效成分的抗菌劑。具體說來，本發明涉及具有式(Ⅰ)結構的一種新穎的利福霉素衍生物或其鹽、其制備方法以及含有這種衍生物作為有效成分的抗菌劑;所說的式(Ⅰ)為
式中X1是1-6個碳原子的烷基或3-8個碳原子的環烷基，X2是氫原子或1-4個碳原子的烷基，R1是氫原子或乙酰基，A是由式
代表的一個基團，其中R2是1-4個碳原子的烷基或2-6個碳原子的烷氧基烷基，而且R3是1-6個碳原子的烷基或者2-6個碳原子的烷氧基烷基，
是帶2-8個碳原子的3-9元環胺基，R4是氫原子或1-4個碳原子的烷基。
在本發明中，由式
代表的、帶2-8個碳原子的3-9元環胺基是指由下式所代表的基團
本發明的利福霉素衍生物是文獻中尚未報導過的一類新化合物。
本發明提供了具有式(Ⅰ)結構的一類新穎利福霉素衍生物或其鹽、其制造方法和含有這種衍生物作為有效成分的抗菌劑;所說的式(Ⅰ)為
式中X1是1-6個碳原子的烷基或3-8個碳原子的環烷基，X2是氫原子或1-4個碳原子的烷基，R1是氫原子或乙酰基，A是由式
代表的基團，其中R2是1-4個碳原子的烷基或2-6個碳原子的烷氧基烷基，而且R3是1-6個碳原子的烷基或2-6個碳原子的烷氧基烷基，
是2-8個碳原子的3-9元環胺基，R4是氫原子或1-4個碳原子的烷基。
本發明人研究發現，具有式(Ⅰ)結構的利福霉素衍生物可用下述方法制得，即將具有式(Ⅱ)結構的利福霉素衍生物與式AH的胺反應;所說的式(Ⅰ)為
其中X1、X2、R1和A定義同上，所說的式(Ⅱ)為
其中X1、X2和R1定義同上。所說式AH中的A定義同上。這樣制得的具有式(Ⅰ)結構的利福霉素衍生物呈現出抗菌活性強。
具有式(Ⅰ)結構的利福霉素衍生物，可以溶解在各種有機溶劑之中，例如氯仿等鹵代烴類、乙醇等醇類、乙酸乙酯等酯類、苯等芳烴類和四氫呋喃等醚類。
本發明的具有式(Ⅰ)結構之新穎利福霉素的取代基X1和X2的例子有具有1-6個碳原子的烷基的X1例子有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-乙基丁基、己基、異己基、叔己基、1-甲基戊基、1-乙基丁基等。
具有3-8個碳原子的環烷基的X1之例子有環丙基、1-甲基環丙基、2-甲基環丙基、1-乙基環丙基、2-乙基環丙基、1-丙基環丙基、2-丙基環丙基、2，2-二甲基環丙基，2，3-二甲基環丙基、環丁基、1-甲基環丁基、2-甲基環丁基、3-甲基環丁基、1-乙基環丁基、2-乙基環丁基、3-乙基環丁基、1-丙基環丁基、2-丙基環丁基、3-異丙基環丁基、2，2-二甲基環丁基、3，3-二甲基環丁基、環戊基、1-甲基環戊基、2-甲基環戊基、3-甲基環戊基、1-乙基環戊基、2-乙基環戊基、3-乙基環戊基、1-丙基環戊基、2-丙基環戊基、3-異丙基環戊基、2，3-二甲基環戊基、環己基、1-甲基環己基、2-甲基環己基、3-甲基環己基、4-甲基環己基、1-乙基環己基、2-乙基環己基、3-乙基環己基、4-乙基環己基、2，2-二甲基環己基、2，3-二甲基環己基、4，4-二甲基環己基、3，5-二甲基環己基、環庚基、1-甲基環庚基、2-甲基環庚基、3-甲基環庚基、4-甲基環庚基、環辛基等。
含1-5個碳原子的烷基的X2實例有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基等。
具有式(Ⅰ)結構的本發明的利福霉素衍生物可能與酸也可與堿形成鹽。能與式(Ⅰ)利福霉素衍生物形成鹽的任何堿或酸都可以使用。與堿形成的鹽例如(1)金屬鹽，特別是堿金屬鹽或堿土金屬鹽，(2)銨鹽和(3)胺鹽，特別是與甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、吡咯烷、嗎啉或六亞甲基亞胺生成的鹽。
與酸形成的鹽如(1)與硫酸或鹽酸等無機酸形成的鹽，以及(2)與對甲苯磺酸、三氟乙酸或乙酸等有機酸形成的鹽。
可用下列方法制備式(Ⅰ)結構的本發明的利福霉素衍生物(a)本發明的利福霉素衍生物的制備方法是，在氧化劑存在或不存在下，在諸如鹽酸之類酸存在或不存在下，在-20℃至有機溶劑(如甲醇、乙醇、四氟呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞礬)沸點之間某溫度下，將利福霉素衍生物(Ⅱ)溶解在所說溶劑中后，再與AH(H定義同上)的胺反應1小時至1個月。
利福霉素衍生物(Ⅱ)(是一種原料物質)可以按照W.Kump等所述的方法〔Helv.Chim.Acta，56，2348，(1978)〕用利福霉素S和下式代表的化合物來制備
其中X1和X2定義同上。
本發明使用的反應溶劑的實例，例如甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、吡啶、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞礬等。其中的吡啶、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞礬是本發明中優先選用的，其結果極好。
在從-20℃至所說溶劑沸點之間的某溫度下，最好在-5℃至50℃下進行此反應。
雖然此反應可以進行大約1小時至大約1個月，但是應當按照反應進程確定最佳反應時時間。因為反應進程因本發明中使用的胺種類和數量、是否存在氧化劑、如存在的話，存在的氧化劑種類和數量以及反應溫度等條件而變化，所以所說的反應進程可以通過薄層色譜法或其它方法來說明。
如此反應在氧化劑存在下進行時，用空氣、氧、二氧化錳、二氧化鉛、氧化銀、鐵氰化鉀、過氧化氫等作為氧化劑。本發明優先選用其中的二氧化錳、氧化銀、鐵氰化鉀等，并且其結果很好。
(b)也可用下述方法制備本發明的利福霉素衍生物(Ⅰ)按上述(a)中所述的操作步驟，但用利福霉素衍生物(Ⅲ)代替(a)中的利福霉素衍生物(Ⅱ)作原料。
其中R1、X1和X2定義同上，X3是鹵原子、低級烷氧基或硝基。
利福霉素衍生物(Ⅲ)(是一種原料物質)可以按照W.Kump等人介紹的方法〔Helv.Chim.Acta，56，2348，(1978)〕，用利福霉素S和下式代表的化合物反應來制備
其中，X1、X2和X3定義如上。
(c)其中R1是氫原子的利福霉素衍生物Ⅰ也可以用酸或堿使利福霉素衍生物(Ⅰ)(其中R1是乙酰基)水解的方法制備。水解用的酸如(1)硫酸或鹽酸等無機酸和(2)對甲苯磺酸或三氟乙酸等有機酸。水解用的堿如(1)氫氧化鈉或氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物，(2)氫氧化鈣或氫氧化鋇等堿土金屬氫氧化物，以及(3)諸如1，5-二氮雜雙環〔4、3、0〕壬烯〔5〕或1，8-二氮雜雙環〔5、4、0〕十一碳烯〔7〕等有機堿。
所說的水解反應最好在室溫下，采用氫氧化鈉或氫氧化鉀等堿金屬氧化物以及用諸如含水甲醇或含水吡啶之類的溶劑中進行。
本發明利福霉素衍生物(Ⅰ)是深紫色固體，用相當容易的方法可以從反應產物中加以分離和純化，即從反應體系中除去過量的胺AH(A定義如上)和反應溶劑后便得到粗品，然后用結晶或柱色譜法等加以純化。
也可以用抗壞血酸或亞硫酸氫鈉等還原劑將福霉素衍生物(Ⅰ)還原來將(Ⅰ)轉變成利福霉素衍生物(Ⅳ)
其中X1、X2、R1和A的定義同上。利福霉素衍生物(Ⅳ)也是一種新化合物，而且顯示出強抗菌活性。
本發明的典型利福霉素衍生物列于表1之中。
在表1中，紅外吸收光譜是將樣品與溴化鉀一起研成細粉，再壓成小餅來測量的;薄層色譜是在采用硅膠60F254板(E.Merck公司制造，20cm×20cm)的條件下進行的;核磁共振譜是在采用四甲基硅烷作標準物質和全氘氯仿溶液等條件下測量的。

本發明的利福霉素衍生物對革蘭氏陽性菌和耐酸菌呈現出有強大的抗菌作用。按照日本化學治療學會標準方法〔Chemotherapy(Tokyo)，29，76，(1981)〕，試驗了本發明利福霉素衍生物的抗菌作用。由所說的一些典型的化合物測得的結果列于表2中。如表2所示，清楚地表現出本發明的利福霉素衍生物對于革蘭陽性菌和耐酸菌有強大的抗菌作用。在表2中的試驗化合物號相當于表1中的衍生物號。
還發現，本發明的利福霉素衍生物毒性小，因為給鼠經口投藥，每公斤體重用量1000毫克重表1中所列的本發明利福霉素衍生物后未呈現出毒性。
式(Ⅰ)的本發明利福霉素衍生物通過經口投藥吸收后在血中呈現出濃度高。利用Wister種雄鼠(10-15周的)試驗了一些典型的化合物，試驗結果列于表3之中。
表3中的試驗化合物號相當于表1中的衍生物號。按照常規方法，用藤黃細球菌(MicrococcusLuteusIFO12708)作為試驗菌用生物鑒定測量了在血漿中的濃度水平。
表3化合物號劑量在血漿中的濃度(mcg/ml)(mg/kg)1小時3小時5小時13208.026.420.0182010.423.014.619204.221.525.822207.318.311.523206.312.05.524203.911.55.928204.712.210.6432013.522.012.5苯并噁嗪利福霉素1000.05＞0.05＞0.05＞(已知化合物)含有本發明的利福霉素衍生物作為有效成分的抗菌劑，可以采用任何劑形來經口、腸道、局部的或不經腸的投藥。這些劑形如片劑、膠囊、丸劑、糖漿、栓劑、軟膏等。在本發明抗菌劑劑形中所用的載體通常是適于經口、腸道或其它非腸道投藥的非活性藥物載體(有機或無機的固體或液體載體)。這類載體如結晶纖維素、明膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物或動物的油或脂、樹膠或聚亞烷基二醇。在這種劑形中，本發明的抗菌劑與載體之比在0.2-100(重量)%之間不等。本發明的抗菌劑可以含有另一種藥物成分，例如可以與本發明的抗菌劑配伍的另一種抗菌劑。在這種情況下，本發明的抗菌劑不一定必須是此劑形中的主成分。
本發明抗菌劑的投藥劑量，應能達到所需的效果而無任何付作用。雖然實際投藥劑量將由醫生決定，但是對于成人來說本發明抗菌劑的日投藥劑量通常為約10毫克～約10克，最好為約20毫克～約5克。本發明的抗菌劑，可以以含有1毫克～5克，最好含3毫克～1克活性成分的藥物劑量單位形式投藥。
通過下列實施例對本發明進行更具體的描述和說明;但是應當知道本發明并不受這些實施例限制，在不超出本發明范圍和不違背本發明精神的前提下可以變化、改變和更動。
在下列實施例中，紅外吸收光譜是將樣品和溴化鉀一道研成粉末后再壓成小餅來測量的;核磁共振譜在使用四甲基硅烷作標標及全氘氯仿溶液等條件下測量的。
實施例1(31-甲基苯并噁嗪利福霉素的合成)把5.0克3-甲基-2-硝基苯酚的100毫升乙醇溶液與0.5克10%鈀一炭混合。在室溫下，邊攪拌邊向此溶液中通入氫4小時。借助過濾器從反應混合物中濾出鈀-炭，減壓蒸去溶劑后得到4.44克粗品2-氨基-3-甲基苯酚。
在200毫升甲苯中溶解16.7克利福霉素S和4.44克制得的粗品2-氨基-3-甲基苯酚，于室溫下攪拌一天。在反應混合物中加入500毫升甲苯，相繼用碳酸氫鈉水溶液、水和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。濾出干燥劑后，用300毫升乙醇置換甲苯。加入16.7克二氧化錳，此混合物在室溫下反應一天。借助于過濾器濾出二氧化錳，減壓蒸除溶劑。用Wakogel
C-200進行硅膠柱色譜法純化殘余物，洗脫液是氯仿-丙酮(95∶5)，得到9.99克所需的31-甲基苯并噁嗪利福霉素。
薄層色譜比移值(Rf)＝0.28，紫紅色斑〔載體硅膠，溶劑體系∶氯仿-丙酮(9∶1)。
實施例2〔第1號衍生物的合成〕在10毫升二甲基亞礬中溶解1.0克按實施例1操作手續合成的31-甲基苯并噁嗪利福霉素，在此溶液中加入0.2克二甲胺鹽酸鹽、0.35毫升三乙胺和1.0克二氧化錳，室溫下攪拌混合物反應三天。加入乙酸乙酯稀釋此反應混合物，濾除不溶物質。然后相繼用水、稀鹽酸、水和食鹽水洗滌濾液，減壓蒸除乙酸乙酯。用Wakogel
C-200進行硅膠柱色譜法純化殘余物兩次，洗脫液為乙酸乙酯，然后把得到的殘余物溶解在乙酸乙酯-正己烷中，結晶出0.09克所需的第1號衍生物。
實施例3(第2號衍生物的合成)在10毫升二甲基亞礬中溶解按實施例1操作合成的1.0克31-甲基苯并噁嗪利福霉素，在此溶液中加入0.27毫升N-甲基異丁基胺和1.0克二氧化錳，于室溫下攪拌此混合物8小時。按照實施例2相同的方式處理此反應混合物后得到0.12克所需的第2號衍生物。
實施例4(第3號衍生物的合成)除了用0.4克雙(2-乙氧乙基)胺代替N-甲基異丁胺、反應時間由8小時改為9天外，重復實施例3的操作步驟，得到0.15克所需的第3號衍生物。
實施例5(第4號衍生物的合成)除了用0.21毫升吡咯烷代替N-甲基異丁胺且將反應時間由8小時改為5小時之外，重復實施例3的操作，得到0.20克所需的第4號衍生物。
實施例6(第5號衍生物的合成)除了用0.25毫升哌啶代替N-甲基異丁胺而且將反應時間由8小時改為5小時之外，重復實施例3的操作步驟，得到0.54克所需的第5號衍生物。
實施例7(第6號衍生物的合成)將〔按照Helv.Chim.Acta，56，2348，(1973)中介紹的方法制備的〕1.0克41-甲基苯并噁嗪利福霉素的10毫升二甲基亞礬溶液與0.2克二甲胺鹽酸鹽、0.34毫升三乙胺和1.0克二氧化錳混合，于室溫下攪拌此混合物以反應8小時，然后按照實施例2相同的方法處理此反應混合物，得到0.61克所需的第6號衍生物。
實施例8(第7號衍生物的合成)除了用0.22毫升甲乙胺代替二甲胺鹽酸鹽和三乙胺而且將反應時間由8小時改為5小時之外，重復實施例7的操作步驟，得到所需的0.53克第7號衍生物。
實施例9(第8號衍生物的合成)除了用0.26毫升二乙胺代替二甲胺鹽酸鹽和三乙胺而且將反應時間由8小時改為一天之外，重復實施例7的操作步驟，得出0.38克第8號衍生物。
實施例10(第9號衍生物的合成)除了用0.30毫升N-甲基異丁胺代替二甲胺鹽酸鹽和三乙胺而且將反應時間由8小時改為3小時之外，重復實施例7的操作步驟，得出欲要的0.48克第9號衍生物。
實施例11
(第10號衍生物的合成)除用0.40克雙(2-乙氧乙基)胺代替二甲胺鹽酸鹽和三乙胺而且將反應時間由8小時改為2天外，重復實施例7的操作步驟，得出所需的0.30克第10號衍生物。
實施例12(第11號衍生物的合成)除了用0.18毫升1，2-亞丙基亞胺代替二甲胺鹽酸鹽和三乙胺而且將反應時間由8小時改為2天之外，重復實施例7的操作步驟，得出0.15克所需的第11號衍生物。
實施例13(第12號衍生物的合成)除了用0.17毫升氮雜環丁烷代替二甲胺鹽酸鹽和三乙胺而且將反應時間由8小時改為2小時之外，重復實施例7的操作步驟，得出0.43克所需的第12號衍生物。
紅外吸收光譜ν(cm-1)3450，2970，2940，2890，1719，1648，1610，1475，1399，1375，1302，1258，1220，1167，1140，1068，1042，980，918，809，772，680，591and4181H-核磁共振譜δ(ppm)0.48，0.78，0.94(CHCH3)，1.80，1.91，2.00，2.21，2.38，3.05(CH3)，4.36(CH2NCH2)，6.13，7.56(芳環的質子)和15.17(苯酚質子)。
元素分析(C47H55N3O12)結果計算值(%)C66.10;H6.49;N4.92測得值(%)C65.95;H6.36;N5.10。
實施例14(第13號衍生物的合成)除了用0.20毫升吡咯烷代替二甲胺鹽酸鹽和三乙胺并將反應時間由8小時改為1小時之外，重復實施例7的操作步驟，得到0.61克第13號衍生物。
紅外吸收光譜ν(cm-1)3550，2960，2920，2870，1712，1650，1599，1460，1388，1360，1342，1320，1284，1251，1206，1160，1130，1180，1160，1140，974，943，916，842，810，764，684，660，582and576質子核磁共振譜δ(ppm)0.50，0.77，0.93(CHCH3)，1.80，2.00，2.10，2.19，2.54，3.04(CH3)，3.63(CH2NCH2)，6.50，7.60(芳環質子)和15.20(苯酚質子)元素分析(C48H57N3O12)結果計算值(%)C66.42;H6.62;N4.84測得值(%)C66.55;H6.58;N4.72實施例15(第14號衍生物的合成)除了用0.24毫升
啶代替二甲胺鹽酸鹽和三乙胺而且將反應時間由8小時改為4小時之外，重復實施例7的操作步驟，得出0.50克所需的第14號衍生物。
紅外吸收光譜ν(cm-1)3460，2945，2830，1720，1660，1602，1584，1502，1460，1421，1380，1360，1320，1305，1246，1200，1180，1136，1105，1086，1056，1043，996，962，940，908，878，830，803，784，742，704，676，644and600質子核磁共振譜δ(ppm)1.47，1.80，1.98(CHCH3)，1.72(
啶環質子)，1.80，2.03，2.13，2.20，2.40，3.03(CH3)，6.51，7，77(芳環質子)和14.67(苯酚質子)元素分析(C49H59N3O12)計算值(%)C66.73;H6.74;N4.76測得值(%)C66.83;H6.67;N4.64實施例16(第15號衍生物的合成)除了用0.28毫升六亞甲基亞胺代替二甲胺鹽酸鹽和三乙胺并將反應時間由8小時改為5小時之外，重復實施例7的操作步驟，得出0.73克所需的第15號衍生物。
實施例17(第16號衍生物的合成)將1.0克61-甲基苯并噁嗪利福霉素〔按照在Helv.Chim.Acta.56，2348(1973)中記載的方法制備的〕的10毫升二甲基亞礬溶液與0.17毫升氮雜環丁烷和1.0克二氧化錳混合，室溫下攪拌此混合物31小時。然后按照實施2的相同的方式處理此反應混合物，得出0.41克所需的第16號衍生物。
實施例18(第17號衍生物的合成)除了用0.21毫升吡咯烷代替氮雜環丁烷而且將反應時間由31小時改為4小時之外，重復實施例17的操作步驟，得出0.54克所需的第17號衍生物。
紅外吸收光譜ν(cm-1)3460，2980，2940，2880，1720，1646，1600，1470，1420，1398，1360，1322，1262，1164，1140，1098，1070，980，952，920，817，772，698，646，570，540and438質子核磁共振譜δ(ppm)-0.16，0.33，0.80，0.97(CHCH3)，1.81，1.99，2.07，2.23，2.37，3.00(CH3)，3.57(CH2NCH2)，6.77，7.61(芳環質子)和15.07(苯酚質子)。
元素分析(C48H57N3O12)結果計算值(%)C66.42;H6.62;N4.84測得值(%)C66.62;H6.43;N4.97實施例19(41-乙基苯并噁嗪利福霉素的合成)
于攪拌下的由130毫升乙醚和130毫升水組成的混合物中加入7.66克硝酸鈉和10.0克4-乙基苯酚，在其中加入13毫升濃鹽酸，室溫下使此反應進行3天。在反應混合物中加入300毫升水，并且用500毫升乙醚萃取，萃取液先后用水和飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。濾出干燥劑后，減壓蒸去溶劑，得到13.0克4-乙基-2-硝基苯酚。
于13.0克4-乙基-2-硝基苯酚的260毫升乙醇溶液內加入1.3克10%鈀一炭，于室溫下邊攪拌邊向溶液中通入氫4小時。濾出鈀-炭，減壓蒸去溶劑，得到10.68克粗品2-氨基-4-乙基苯酚。
在400毫升甲苯中溶解20.0克利福霉素S和4.73克所得粗品2-氨基-4-乙基苯酚，攪拌一天。按照與實施例1相同的方式處理此反應混合物并且進行純化，得到14.2克所需的41-乙基苯并噁嗪利福霉素。
薄層色譜Rf＝0.28，紫紅色斑〔載體硅膠，溶劑體系∶氯仿-丙酮(9∶1)〕。
實施例20(第18號衍生物的合成)將按實施例19中的操作步驟合成的1.0克41-乙基苯并噁嗪利福霉素溶解在10毫升二甲基亞磯中，在其中加入0.17毫升氮雜環丁烷和1.0克二氧化錳，室溫下攪拌此反應混合物7小時。按照與實施例2中相同的方式處理此反應混合物，得到0.27克所需的第18號衍生物。
紅外吸收光譜ν(cm-1)3460，2970，2940，2880，1718，1658，1605，1505，1470，1398，1375，1290，1260，1217，1166，1068，980，940，920，815，770，680，550and418質子核磁共振譜δ(ppm)0.54，0.77，0.95(CHCH3)，1.28，2.70(CH2CH3)，1.80，2.02，2.10，2.21，3.06(CH3)，4.34(CH2NCH2)，6.21，7.63(protonsofaromaticring)and15.17(phenolicproton)元素分析(C43H57N3O12)計算值(%)C66.42;H6.62;N4.84測得值(%)C66.24;H6.71;N5.03實施例21(第19號衍生物的合成)除了用0.21毫升吡咯烷代替氮雜環丁烷而且將反應時間由7小時改為3小時之外，重復實施例20的操作步驟，得到了0.48克所需的第19號衍生物。
紅外吸收光譜ν(cm-1)3450，2970，2930，2870，1718，1644，1602，1505，1460，1363，1350，1290，1256，1218，1162，1135，1062，978，943，915，815，768，663，590，545and410質子核磁共振譜δ(ppm)0.55，0.75，0.93(CHCH3)，1.29，2.90(CH2CH3)，1.82，1.98，2.00，2.17，3.07(CH3)，3.60(CH2NCH2)，6.60，7.68(protonsofaromaticring)and15.15(phenolicproton)
元素分析(C49H59N3O12)計算值(%)C66.73;H6.74;N4.76測得值(%)C66.49;H6.97;N4.86實施例22(第20號衍生物的合成)除了用0.24毫升
啶代替氮雜環丁烷而且將反應時間由7小時改為5小時之外，重復實施例20中的操作步驟，得到30.36克所需的第20號衍生物。
實施例23(61-乙基苯并噁嗪利福霉素的合成)于攪拌下的由130毫升乙醚、130毫升水和10.0克2-乙基苯酚組成的混合物中滴加6.7毫升61%硝酸，室溫下攪拌此反應混合物4小時。用300毫升乙酸乙酯萃取反應混合物，用食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。濾出干燥劑后減壓蒸去溶劑，殘余物經硅膠柱色譜法純化，洗脫液是氯仿，得出5.75克6-乙基-2-硝基苯酚。
向4.96克6-乙基-2-硝基苯酚的200毫升乙醇溶液內加入0.5克10%鈀-炭，室溫下邊攪拌邊向溶液中通入氫4.5小時。從混合物中濾出鈀炭，然后減壓蒸發除去溶劑，得到4.86克粗品2-氨基-6-乙基苯酚。
在300毫升甲苯中溶解15.0克利福霉素S和3.25克所得粗品2-氨基-6-乙基苯酚，室溫下攪拌此溶液1天。然后按照與實施例1相同的方式處理和提純反應混合物，得到3.15克所需的61-乙基苯并噁嗪利福霉素。
薄層色譜Rf＝0.27，紫紅色斑〔載體硅膠，溶劑體系氯仿-丙酮(9∶1)〕。
實施例24(第21號衍生物的合成)將1.0克按實施例23的操作步驟合成的61-乙基苯并噁嗪利福霉素溶解在10毫升二甲基亞礬中，在其中加入0.15毫升氮雜環丁烷和1.0克二氧化錳，室溫下攪拌此反應混合物一天。然后按照與實施例2相同的方式處理此反應混合物，得到0.36克所需的第21號衍生物)。
紅外吸收光譜ν(cm-1)3460，2975，2940，2880，1725，1648，1608，1474，1399，1378，1318，1265，1174，1140，1073，1050，982，950，818，770，702and440質子核磁共振譜δ(ppm)-0.20，0.39，0.83，1.01(CHCH3)，1.84，2.00，2.05，2.28，3.03(CH3)，1.16，2.75(CH2CH3)，4.36，(CH2NCH2)，6.46，7.72(protons of aromatic ring)and15.15(phenolicproton)元素分析(C48H57N3O12)計算值(%)C66.42;H6.62;N4.84測得值(%)C66.22;H6.80;N4.75
實施例25(第22號衍生物的合成)除了用0.21毫升吡咯烷代替氮雜環丁烷而且將反應時間由1天改為2天之外，重復實施例24的操作步驟，得到了0.40克所需的第22號衍生物。
紅外吸收光譜ν(cm-1)3450，2970，2940，2875，1718，1640，1596，1465，1410，1358，1342，1314，1258，1158，1132，1100，1062，1040，975，946，810，770，684，598and430質子核磁共振譜δ(ppm)-0.17，0.42，0.82，0.99(CHCH3)，1.84，1.98，2.04，2.25，3.02(CH3)，1.19，2.94(CH2CH3)，3.61(CH2NCH2)，6.87，7.71(protons of aromatic ring)and 15.04(phenolic proton)元素分析(C49H59N3O12)計算值(%)C66.73;H6.74;N4.76測得值(%)C66.96;H6.54;N4.83實施例26(41-正丙基苯并噁嗪利福霉素的合成)冰冷卻下，將11.0毫升61%硝酸滴加到10.0克4-正丙基苯酚在50毫升水的懸浮液內，使混合物溫度提高到室溫，并使反應進行2小時。用300毫升乙酸乙酯萃取此反應混合物，食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。濾出干燥劑，減壓下蒸出溶劑。殘余物用硅膠柱色譜法提純，氯仿作洗脫液，得出8.69克4-正丙基-2-硝基苯酚。
向8.69克4-正丙基-2-硝基苯酚的350毫升乙醇溶液里加入0.8克10%鈀一炭，于室溫下邊攪拌邊向其中通入氫3.5小時。濾出鈀-炭后減壓蒸出溶劑，得出7.78克粗品2-氨基-4-正丙基苯酚。
在400毫升甲苯中溶解20.0克利福霉素S和4.35克所得粗品2-氨基-4-正丙基苯酚，于室溫下攪拌一天。然后按照與實施例1相同方式處理和提純此反應混合物，得到10.86克所需的41-正丙基苯并噁嗪利福霉素。
薄層色譜Rf＝0.36，紫紅色斑〔載體硅膠，溶劑體系氯仿-丙酮(9∶1)〕。
實施例27(第23號衍生物的合成)把按照實施例26的操作步驟合成的1.0克41-正丙基苯并噁嗪利福霉素溶解在10毫升二甲基亞礬中，于此溶液中加入0.16毫升氮雜環丁烷和1.0克二氧化錳，于室溫下攪拌此反應混合物4小時。然后按照與實施例2相同的方式處理反應混合物，得出0.29克所需的第23號衍生物。
紅外吸收光譜ν(cm-1)3450，2955，2925，2865，1717，1645，1600，1500，1462，1384，1364，1290，1250，1206，1159，1132，1084，1065，976，943，915，818，772，684and595質子核磁共振譜δ(ppm)0.55，0.79，0.95(CHCH3)，1.03(CH2CH2CH3)，1.81，1.90，2.02，2.21，3.07(CH3)，4.33(CH2NCH2)，6.18，7.61(protonsofaromaticring)and15.16(phenolicproton)
元素分析(C49H59N3O12)計算值(%)C66.73;H6.74;N4.76測得值(%)C66.57;H6.88;N4.91實施例28(第24號衍生物的合成)除了用0.20毫升吡咯烷代替氮雜環丁烷而且將反應時間由4小時改為2.5小時之外，重復實施例27的操作步驟，得到0.51克所需的第24號衍生物。
紅外吸收光譜ν(cm-1)3450，2955，2925，2875，1715，1645，1596，1498，1458，1395，1357，1340，1282，1250，1200，1152，1124，1075，1060，1032，972，948，908，814，766，660，592and500質子核磁共振譜δ(ppm)0.55，0.78，0.95(CHCH3)，1.01(CH2CH2CH3)，1.81，1.91，2.02，2.19，3.07(CH3)，3.58(CH2NCH2)，6.62，7.71(protonsofaromaticring)and15.16(phenolicproton)元素分析(C50H61N3O13)計算值(%)C67.02;H6.86;N4.69測得值(%)C67.29;H6.98;N4.42實施例29
(61-正丙基苯并噁嗪利福霉素的合成)于攪拌下的由100毫升水100毫升乙醚和10.0克2-正丙基苯酚組成的混合物中滴加11.0毫升61%的硝酸，于室溫下攪拌此反應混合物12天。反應混合物用200毫升乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鈉干燥。濾出干燥劑后，減壓蒸去溶劑。殘余物經硅膠柱色譜提純(氯仿-正己烷1∶1的混合物作洗脫液)后，得到3.76克6-正丙基-2-硝基苯酚。
向3.76克6-正丙基-2-硝基苯酚在20毫升水的懸浮液內，加入21.6克亞硫酸氫鈉，于60℃下攪拌一小時。加入碳酸氫鈉中和此反應混合物后，用200毫升乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥。濾出干燥劑，減壓蒸掉溶劑，得到2.93克粗品2-氨基-6-正丙基苯酚。
在270毫升甲苯中溶解13.5克利福霉素S和所得的2.93克粗品2-氨基-6-正丙基苯酚，室溫下攪拌混合物一天。然后按照與實施例1相同的方式處理和提純此反應混合物，得到8.21克所需的61-正丙基苯并噁嗪利福霉素。
薄層色譜Rf＝0.23，紫紅色斑〔載體硅膠，溶劑體系氯仿-丙酮(9∶1)〕。
實施例30(第25號衍生物的合成)把按照實施例29的操作手續合成的2.0克61-正丙基苯并噁嗪利福霉素溶解在20毫升二甲基亞礬中，向其中加入0.33毫升氮雜環丁烷和2.0克二氧化錳，室溫下攪拌此混合物8.5小時。然后按照如實施例2中同樣的方式處理此反應混合物，得到0.58克所需的第25號衍生物。
實施例31(第26號衍生物的合成)除了用0.4毫升吡咯烷代替氮雜環丁烷而且將反應時間由8.5小時改為4小時之外，重復實施例30的操作步驟，得到了0.75克第26號衍生物。
實施例32(41-異丙基苯并噁嗪利福霉素的合成)冰冷卻下向5.0克4-羥基異丙基苯在14毫升水的懸浮液里滴加4.0毫升70%硝酸，使混合物溫度提高到室溫并使反應持續40分鐘。在其中加入500毫升水后，反應混合物用500毫升乙酸乙酯萃取，相繼用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。濾出干燥劑后，減壓蒸發除去溶劑。殘余物經硅膠柱色譜法(乙酸乙酯作洗脫液)提純后，得出5.07克4-異丙基-2-硝基苯酚。
向5.07克4-異丙基-2-硝基苯酚的150毫升乙醇溶液內加入0.5克10%的鈀-炭，室溫下邊攪拌邊向其中通入氫4小時。濾出鈀-炭，減壓蒸發除去溶劑后得到4.87克粗品2-氨基-4-異丙基苯酚。
將10.0克利福霉素S和8.26克粗品2-氨基-4-異丙基苯酚溶解在200毫升甲苯中，室溫下攪拌此反應混合物一天。然后按照如實施例1相同的方式處理和純化此反應混合物，得出4.24克所需的41-異丙基苯并噁嗪利福霉素。
薄層色譜Rf＝0.29，紫紅色斑〔載體硅膠，溶劑體系氯仿-丙酮(9∶1)〕。
實施例33(第27號衍生物的合成)將1.0克按實施例32的操作步驟合成的4′-異丙基苯并噁嗪利福霉素溶解在10毫升二甲基亞礬中，在其中加入1.0克二氧化錳和0.17毫升氮雜環丁烷，于室溫下攪拌此混合物19小時。然后按如實施例2相同的方式處理此反應混合物，得到0.21克所需的第27號衍生物。
實施例34(第28號衍生物的合成)除了用0.20毫升吡咯烷代替氮雜環丁烷而且將反應時間由19小時改為3天之外，重復實施例33的操作步驟，得出0.39克所需的第28號衍生物。
紅外吸收光譜ν(cm-1)3450，2970，2940，2870，1720，1654，1598，1500，1464，1405，1372，1290，1260，1218，1170，1148，1092，1070，980，950，918，815，769，660，596，558and420質子核磁共振譜δ(ppm)0.59，0.76，0.92(CHCH3)，1.35(CH3CHCH3)，1.82，2.00，2.10，3.05(CH3)，3.53(CH2NCH2)，6.64，7.77(protonsofaromaticring)and15.05(phenolicproton)
元素分析(C50H61N3O12)計算值(%)C67.02;H6.86;N4.69測得值(%)C67.23;H6.98;N4.49實施例35(第29號衍生物的合成)除了用0.24毫升
啶代替氮雜環丁烷而且將反應時間由19小時改為1天之外，重復實施例33的操作步驟，得出0.45克所需的第29號衍生物。
實施例36(6′-異丙基苯并噁嗪利福霉素的合成)于攪拌下的由200毫升水、200毫升己醚和20.0克異丙基苯酚組成的混合物中滴加22.0毫升61%的硝酸，然后在室溫下攪拌此混合物二天。反應混合物用200毫升乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥。然后濾出干燥劑，在減壓下蒸除溶劑。殘余物用硅膠柱色譜法提純，氯仿-正己烷(1∶1)作洗脫液，得出7.69克6-異丙基-2-硝基苯酚。
在7.69克6-異丙基-2-硝基苯酚的200毫升乙醇溶液內，加入0.77克10%鈀-炭，于室溫下邊攪拌邊向其中通入氫4小時。濾出鈀-炭，減壓蒸除去溶劑后得到6.39克粗品2-氨基-6-異丙基苯酚。
將26.9克利福霉素S和6.39克所得的粗品2-氨基-6-異丙基苯酚溶解在500毫升甲苯中，在室溫下攪拌此混合物一天。然后按如實施例1相同的方式處理和提純此反應混合物，得到5.30克所需的6′-異丙基苯并噁嗪利福霉素。
薄層色譜Rf＝0.28，紫紅色斑〔載體硅膠，溶劑體系氯仿-丙酮(9∶1)〕。
實施例37(第30號衍生物的合成)把1.0克6′-異丙基苯并噁嗪利福霉素溶解在10毫升二甲基亞礬中后再加入0.16毫升氮雜環丁烷和1.0克二氧化錳，室溫和攪拌下使此混合物反應二天。然后按照如實施例2相同的方式處理此反應混合物，得到0.07克所需的第30號衍生物。
實施例38(4′-正丁基苯并噁嗪利福霉素的合成)冰冷卻下向5.0克4-正丁基苯酚在14毫升水的懸浮液中滴加3.7毫升70%的硝酸，然后使混合物溫度提高到室溫，使反應進行40分鐘。其中加入500毫升水后，反應混合物用500毫升乙酸乙酯萃取，相繼用水和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。濾出干燥劑，減壓下蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜法提純，乙酸乙酯作洗脫液，得到6.20克4-正丁基-2-硝基苯酚。
向6.20克4-正丁基-2-硝基苯酚的300毫升乙醇溶液里加入0.6克10%的鈀-炭，室溫下邊攪拌下邊通入氫4小時。濾出鈀-炭后，減壓蒸發除去溶劑，得到5.14克粗品2-氨基-4-正丁基苯酚。
在360毫升甲苯中溶解18.0克利福霉素S和5.14克所得的粗品2-氨基-4-正丁基苯酚，室溫下攪拌此混合物一天。然后按如實施例1相同的方式處理和提純反應混合物，得到7.61克所需的4′-正丁基苯并噁嗪利福霉素。
薄層色譜Rf＝0.27，紫紅色斑〔載體硅膠，溶劑體系氯仿-丙酮(9∶1)〕。
實施例39(第31號衍生物的合成)在10毫升二甲基亞礬中溶解1.0克4′-正丁基苯并噁嗪利福霉素(按實施例38的操作步驟合成的)，在其中加入0.17毫升氮雜環丁烷和1.0克二氧化錳，室溫下攪拌此混合物2小時。然后，按如實施例2相同的方式處理此反應混合物，得出0.09克所需的第31號衍生物。
實施例40(第32號衍生物的合成)除了用0.20毫升吡咯烷代替氮雜環丁烷之外重復實施例39的操作步驟，得出0.63克所需的第32號衍生物。
紅外吸收光譜ν(cm-1)3440，2970，2930，2870，1718，1662，1599，1501，1460，1367，1348，1290，1258，1220，1162，1134，1085，1064，1040，976，950，915，814，770and592
質子核磁共振譜δ(ppm)0.57，0.77，0.93(CHCH3)，0.97((CH2)3CH3)，1.81，2.00，2.10，2.16，3.06(CH3)，3.57(CH2NCH2)，6.59，7.66(protonsofaromaticring)and5.14(phenolicproton)元素分析(C51H63N3O12)計算值(%)C67.31;H6.98;N4.62測得值(%)C67.44;H7.17;N4.41實施例41(4′-仲丁基苯并噁嗪利福霉素的合成)冰冷卻下于由50毫升乙醚，50毫升水和10.0克4-仲丁基苯酚組成的混合物中滴加7.5毫升61%的硝酸，然后使混合物溫度提高到室溫，并使反應繼續4天。反應混合物用300毫升乙酸乙酯萃取，食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。濾出干燥劑后減壓蒸除溶劑。殘余物經硅膠柱色譜法純化，氯仿作洗脫液，得出14.71克4-仲丁基-2-硝基苯酚。
在14.71克4-仲丁基-2-硝基苯酚的300毫升乙醇溶液內加入1.4克10%鈀-炭，室溫下邊攪拌邊通入氫5小時。濾出鈀-炭后減壓蒸除溶劑，得出10.1克粗品2-氨基-4-仲丁基苯酚。
將20.0克利福霉素S和5.22克所得的粗品2-氨基-4-仲丁基苯酚溶解在400毫升甲苯中，室溫下攪拌此混合物一晝夜。然后按如實施例1相同的方式處理此反應混合物然后加以純化，得出6.51克所需的4′-仲丁基苯并噁嗪利福霉素。
薄層色譜Rf＝0.34，紫紅色斑〔載體硅膠，溶劑體系氯仿-丙酮(9∶1)〕。
實施例42(第33號衍生物的合成)把按實施例41的操作步驟合成的1.0克4′-仲丁基苯并噁嗪利福霉素溶解在10毫升二甲基亞礬中，在其中加入0.16毫升氮雜環丁烷和1.0克二氧化錳，室溫下攪拌混合物6.5小時。然后按如實施例2的相同方式處理反應混合物，得到0.14克所需的第33號衍生物。
實施例43(第34號衍生物的合成)除了用0.20毫升吡咯烷代替氮雜環丁烷而且將反應時間由6.5小時改為一天之外，重復實施例42的操作步驟，得出0.17克所需的第34號衍生物。
紅外吸收光譜ν(cm-1)3450，2970，2940，2880，1720，1668，1600，1505，1458，1407，1368，1345，1290，1258，1214，1166，1142，1090，1068，1043，980，946，918，818，772，665，640，598，580and560質子核磁共振譜δ(ppm)0.57，0.77，0.94(CHCH3)，0.94，1.38(CH3CHCH2CH3)1.83，1.91，2.03，2.13，3.09(CH3)，3.55(CH2NCH2)，6.71，7.79(protonsofaromaticring)and15.11(phenolicproton)
元素分析(C51H63N3O12)計算值(%)C67.31;H6.98;N4.62測得值(%)C67.55;H7.17;N4.31實施例44(4′-環戊基苯并噁嗪利福霉素的合成)于50毫升水，50毫升乙醚和4-環戊苯酚組成的混合物內滴加2.1毫升61%的硝酸，再加入催化量的亞硫酸鈉，然后在室溫下攪拌此混合物5天。反應混合物用200毫升乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥。濾出干燥劑，減壓蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜法純化，氯仿-正己烷(1∶1)作洗脫液，得到3.60克4-環戊基-2-硝基苯酚。
在3.60克4-環戊基-2-硝基苯酚于20毫升水中的懸浮液內加入27.3克亞硫酸氫鈉，60℃下攪拌混合物1小時。在此反應混合物中加入300毫升水后，過濾收集沉淀的晶體，得到1.88克粗品2-氨基-4-環戊基苯酚。
在140毫升甲苯中溶解7.38克利福霉素S和1.88克所得的粗品2-氨基-4-環戊基苯酚，室溫下攪拌此混合物一天。按照如實施例1相同方式處理和提純反應混合物，得到6.61克所需的4′-環戊基苯并噁嗪利神霉素。
薄層色譜Rf＝0.27，紫紅色斑〔載體硅膠，溶劑體系氯仿-丙酮(9∶1)〕。
實施例45(第35號衍生物的合成)在20毫升二甲基亞礬中溶解2.0克按實施例44的操作步驟合成的4′-環戊基苯并噁嗪利福霉素，在其中加入0.32毫升氮雜環丁烷和2.0克二氧化錳，室溫下攪拌混合物反應4小時。然后按照和實施例2相同的方式處理此反應混合物，得到0.26克所需的第35號衍生物。
實施例46(第36號衍生物的合成)除了用0.39毫升吡咯烷代替氮雜環丁烷之外，重復實施例45的操作步驟，得到0.77克所需的第36號衍生物。
實施例47(4′-環己基苯并噁嗪利福霉素的合成)冰冷卻下，于50毫升水、50毫升乙醚和10.0克4-環己基苯酚組成的混合物內滴加12.6毫升60%的硝酸。使混合物溫度提高到室溫并且反應一天。加入500毫升水后，反應混合物用500毫升乙酸乙酯萃取，相繼用水和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。濾出干燥劑，蒸除溶劑。殘余物用硅膠柱色譜法提純，用氯仿作洗脫液，得到6.92克4-環己基-2-硝基苯酚。
向6.81克4-環己基-2-硝基苯酚的270毫升乙醇溶液中加入0.7克10%的鈀-炭，室溫下邊攪拌邊通入氫4小時。濾出鈀-炭，減壓蒸除溶劑后得到4.41克粗品2-氨基-4-環己基苯酚。
在320毫升甲苯中溶解15.88克利福霉素S和4.41克所得粗品2-氨基-4-環己基苯酚，室溫下攪拌此混合物一天。然后按如實施例1相同的方式處理和純化此反應混合物，得到7.77克所需的4′-環己基苯并噁嗪利福霉素。
薄層色譜Rf＝0.28，紫紅色斑〔載體硅膠，溶劑體系氯仿-丙酮(9∶1)〕。
實施例48(第37號衍生物的合成)在10毫升二甲基亞礬中溶解1.0克按實施例47的操作步驟合成的4′-環己基苯并噁嗪利福霉素，再加入0.16毫升氮雜環丁烷和1.0克二氧化錳。室溫下攪拌此混合物7小時。然后按如實施例2相同的方式處理此反應混合物，得到0.09克所需的第37號衍生物。
實施例49(第38號衍生物的合成)除了用0.19毫升吡咯烷代替氮雜環丁烷而且將反應時間由7小時改為4小時之外，重復實施例48的操作步驟，得出0.36克所需的第38號衍生物。
實施例50(3′，4′-二甲基苯并噁嗪利福霉素的合成)向12.2克3，4-二甲苯酚的100毫升乙酸溶液內加入7.48毫升61%的硝酸，同時使反應溫度保持在20℃。然后于室溫下攪拌混合物。在反應混合物中加入200毫升乙酸乙酯，相繼用水、碳酸氫鈉水溶液、水和食鹽水洗滌此混合物，然后減壓蒸除乙酸乙酯。殘余物經硅膠柱色譜法提純，氯仿作洗脫液，得出0.69克3，4-二甲基-2-硝基苯酚。
向0.69克3，4-二甲基-2-硝基苯酚的20毫升乙醇溶液內加入0.1克10%的鈀-炭，室溫下邊攪拌邊通入氫3.5小時。濾出鈀-炭，減壓蒸除溶劑，得到0.56克粗品3，4-二甲基-2-氨基苯酚。
在70毫升甲苯中溶解2.69克利福霉素S和0.53克所得的粗品3，4-二甲基-2-氨基苯酚，室溫下攪拌此混合物5天。然后按與實施例1相同的方式處理和提純此反應混合物，得到1.74克所需的3′，4′-二甲基苯并噁嗪利福霉素。
薄層色譜Rf＝0.29，紫紅色斑〔載體硅膠，溶劑體系氯仿-丙酮(9∶1)〕。
實施例51(第39號衍生物的合成)在5毫升二甲基亞礬中溶解0.8克按實施例50的操作步驟合成的3′，4′-二甲基苯并噁嗪利福霉素后再加入0.17毫升吡咯烷和0.8克二氧化錳，室溫下攪拌混合物22小時。然后按照與實施例2相同的方式處理反應混合物，得到0.26克所需的第39號衍生物。
實施例52(3′，6′-二甲基苯并噁嗪利福霉素的合成)
冰冷卻及攪拌下的由130毫升水、130毫升乙醚和10.0克2.5-二甲基苯酚組成的混合物內滴加5.2毫升70%的硝酸。使混合物溫度提高到室溫繼續反應一天。加入500毫升水后，反應混合物用500毫升乙酸乙酯萃取，先后用水和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。濾出干燥劑，蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜法純化，氯仿作洗脫液，得到3.83克3，6-二甲基-2-硝基苯酚。
向3.83克3，6-二甲基-2-硝基苯酚的150毫升乙醇溶液內加入0.4克10%鈀-炭，室溫下邊攪拌邊通入氫4小時。濾出鈀-炭，減壓蒸除溶劑，得到2.2克粗品2-氨基-3，6-二甲基苯酚。
在200毫升甲苯中溶解11.19克利福霉素S和2.2克所得的粗品2-氨基-3，6-二甲基苯酚，室溫下攪拌混合物一天。按照與實施例1相同的方式處理和純化此反應混合物，得出5.52克所需的3′，6′-二甲基苯并噁嗪利福霉素。
薄層色譜Rf＝0.15，紫紅色斑〔載體硅膠，溶劑體系氯仿-丙酮(9∶1)〕。
實施例53(第40號衍生物的合成)在10毫升二甲基亞礬中溶解1.0克按實施例52的操作步驟合成的3′，6′-二甲基苯并噁嗪利福霉素，在其中加入0.17毫升氮雜環丁烷和1.0克二氧化錳，室溫下攪拌混合物2小時。然后按照與實施例2相同的方式處理反應混合物，得到0.51克所需的第40號衍生物。
實施例54(第41號衍生物的合成)除了用0.2毫升吡咯烷代替氮雜環丁烷且將反應時間由2小時改為4小時之外，重復實施例53的操作步驟，得到30.62克所需的第41號衍生物。
實施例55(第42號衍生物的合成)除了用0.24毫升
啶代替氮雜環丁烷且將反應時間由2小時改為7小時之外，重復實施例53的操作步驟，得出0.86克所需的第42號衍生物。
實施例56(4′，6′-二甲基苯并噁嗪利福霉素的合成)使10克利福霉素S的200毫升甲苯溶液與2.37克6-氨基-2，4-二甲苯酚混合，室溫下攪拌混合物43小時。濾出不溶物質，濾液先后用5%碳酸氫鈉水溶液、水和食鹽水洗滌，然后減壓蒸除甲苯。把得到的殘余物溶解在200毫升甲醇中，在其中加入10克二氧化錳，室溫下攪拌混合物6.5小時。然后濾出不溶性物質，減壓蒸發濾液至干。得到的殘余物用Wakogel
C-200進行硅膠柱色譜法純化，氯仿-丙酮(95∶5)作洗脫液，得出4.68克所需的衍生物。
薄層色譜Rf＝0.25，紫紅色斑〔載體硅膠，溶劑體系乙酸乙酯〕。
實施例57(第43號衍生物的合成)在10毫升二甲基亞礬中溶解1.0克按實施例56的操作步驟合成的4′，6′-二甲基苯并噁嗪利福霉素，在其中加入0.12毫升氮雜環丁烷和1.0克二氧化錳，室溫下攪拌混合物一天。然后按如實施例2相同的方式處理反應混合物，得到0.14克所需的第43號衍生物。
紅外吸收光譜ν(cm-1)3440，2970，2925，2875，1718，1640，1597，1464，1384，1357，1306，1280，1257，1207，1160，1140，1100，1068，1036，972，945，914，818，760and692質子核磁共振譜δ(ppm)-0.17，0.33，0.81，0.98(CHCH3)，1.83，1.90，1.98，2.10，2.28，2.41，3.01(CH3)，4.60(CH2NCH2)，7.45(proton of aromatic ring)and15.26(phenolicproton)元素分析(C48H57N3O12)計算值(%)C66.42;H6.62;N4.84測得值(%)C66.20;H6.51;N5.03實施例58(第44號衍生物的合成)除了用0.20毫升吡咯烷代替氮雜環丁烷并將反應時間由一天改為3.5小時之外，重復實施例57的操作步驟，得到0.17克所需的第44號衍生物。
實施例59(3′-甲基-6′-異丙基苯并噁嗪利福霉素的合成)向10.16克百里酚的100毫升乙酸溶液內加入溶解有5.06毫升61%硝酸的50毫升乙酸溶液，同時保持反應溫度不高于20℃，并且在室溫下攪拌2小時。加入200毫升乙酸乙酯后，相繼用水、碳酸氫鈉水溶液、水和食鹽水洗滌反應混合物，減壓蒸去乙酸乙酯。殘余物用硅膠柱色譜法提純，氯仿-正己烷(1∶1)作洗脫液，得到2.85克2-硝基百里酚。
向2.85克2-硝基百里酚的50毫升乙醇溶液內加入0.28克10%鈀-炭，室溫下邊攪拌邊通入氫4小時。濾出鈀-炭，減壓蒸除溶劑后得到2.41克粗品2-氨基百里酚。
在200毫升甲苯中溶解8.46克利福霉素S和2.41克所得的粗品2-氨基百里酚，50℃下攪拌混合物14小時。然后按如實施例1相同的方式處理和提純反應混合物，得到4.0克所需的3′-甲基-6′-異丙基苯并噁嗪利福霉素。
薄層色譜Rf＝0.25，紫紅色斑〔載體硅膠，溶劑體系氯仿-丙酮(9∶1)〕。
實施例60(第45號衍生物的合成)在5毫升二甲基亞礬中溶解1.0克3′-甲基-6′-異丙基苯并噁嗪利福霉素后加入0.17毫升氮雜環丁烷和1.0克二氧化錳，室溫下攪拌混合物4天。按與實施例2相同的方式處理反應混合物，得出0.23克所需的第45號衍生物。
實施例61(第46號衍生物的合成)除了用0.52毫升吡咯烷代替氮雜環丁烷并將反應時間由四天改為二天之外，重復實施例60的操作步驟，得到0.22克所需的第46號衍生物。
實施例62(3′-異丙基-6′-甲基苯并噁嗪利福霉素的合成)向9.96克番芹酚的100毫升乙酸溶液內加入溶有4.96毫升61%硝酸的50毫升乙酸溶液，同時保持反應溫度不高于20℃，室溫下攪拌5小時。加入300毫升乙酸乙酯后，依次用水、碳酸氫鈉水溶液、水和食鹽水洗滌反應混合物，減壓蒸除乙酸乙酯。殘余物經硅膠柱色譜法提純，氯仿-正己烷(1∶2)作洗脫液，得到4.4克2-硝基番芹酚。
向4.4克2-硝基番芹酚的80毫升乙醇溶液內加入0.44克10%鈀-炭，室溫下邊攪拌邊通入氫5小時。濾出鈀-炭，減壓蒸除溶劑，得到2.8克粗品2-氨基番芹酚。
在300毫升甲苯中溶解9.82克利福霉素S和2.8克所得的粗品2-氨基番芹酚，50℃下攪拌混合物12小時。然后按如實施例1相同的方式處理和提純反應混合物，得到6.53克所需的3′-異丙基-6′-甲基苯并噁嗪利福霉素。
薄層色譜
Rf＝0.15，紫紅色斑〔載體硅膠，溶劑體系氯仿-丙酮(9∶1)〕。
實施例63(第47號衍生物的合成)在5毫升二甲基亞礬中溶解1.0克按實施例62的操作步驟合成的3′-異丙基-6′-甲基苯并噁嗪利福霉素后加入0.17毫升氮雜環丁烷和1.0克二氧化錳，室溫下攪拌混合物3天。然后按與實施例2相同的方式處理反應混合物，得到0.18克所需的第47號衍生物。
實施例64(第48號衍生物的合成)除了用0.21毫升吡咯烷代替氮雜環丁烷之外，重復實施例63的操作步驟，得到0.30克所需的第48號衍生物。
實施例65(第49號衍生物的合成)除了用0.60毫升
啶代替氮雜環丁烷并將反應時間由3天改為24小時之外，重復實施例63的操作步驟，得到0.57克所需的第49號衍生物。
實施例66(第50號衍生物的合成)向1.0克第13號衍生物的35毫升乙醇溶液內加入15毫升10%氫氧化鈉水溶液，室溫下攪拌此混合物1小時。加入300毫升水后，用500毫升氯仿萃取反應混合物，用無水硫酸鈉干燥。濾出干燥劑，減壓蒸除溶劑。殘余物用硅膠柱色譜(乙酸乙酯作洗脫液)法提純，并且自乙酸乙酯或己烷中結晶，得出0.57克第50號衍生物。
實施例67(第51號衍生物的合成)除了用0.85克第18號衍生物代替第13號衍生物外，重復實施例66中操作步驟，得到0.31克第51號衍生物。
實施例68(第52號衍生物的合成)除了用1.0克第19號衍生物代替第13號衍生物外，重復實施例66的操作步驟，得到0.19克第52號衍生物。
實施例69(第53號衍生物的合成)除了用1.73克第22號衍生物代替第13號衍生物外，重復實施例66中操作步驟，得到1.02克第53號衍生物。
實施例70(第54號衍生物的合成)除了用0.75克第28號衍生物代替13號衍生物之外，重復實施例66中操作步驟，得到0.17克第54號衍生物。
除了這些實施例中使用的成分之外，如在說明書中闡述的那樣，為得到基本相同的結果在這些實施例中也可以使用其它成分。
權利要求
1.一種利福霉素衍生物(Ⅰ)或其鹽，所說衍生物(Ⅰ)為
式中X1是1-6個碳原子的烷基或3-8個碳原子的環烷基，X2是氫原子或1-5個碳原子的烷基；R1是氫原子或乙酰基；A是由式
代表的基團，其中R2是1-4個碳原子的烷基或2-6個碳原子的烷氧基烷基，R3是1-6個碳原子的烷基或2-6個碳原子的烷氧基烷基，
是帶2-8個碳原子的3-9元環胺基而且R4是氫原子或1-3個碳原子的烷基。
2.權利要求
1的利福霉素衍生物或其鹽，其中(Ⅰ)中的R1是氫原子。
3.權利要求
1的利福霉素衍生物或其鹽，其中(Ⅰ)中的R1是乙酰基。
4.權利要求
1的利福霉素衍生物或其鹽，其中(Ⅰ)的X1中是1-6個碳原子的烷基或3-8個碳原子的環烷基。
5.權利要求
1中的利福霉素衍生物或其鹽，其中(Ⅰ)中的X2是氫原子或1-5個碳原子的烷基。
6.權利要求
1的利福霉素衍生物或其鹽，其中(Ⅰ)中的A是由式
或由式
代表的基團;式中R2是1-3個碳原子的烷基或2-6個碳原子的烷氧基烷基，R3是1-6個碳原子的烷基或2-6個碳原子的烷氧基烷基，
是帶2-8個碳原子的3-9元環胺基。
7.權利要求
1的利福霉素衍生物或其鹽，其中(Ⅰ)中的A是由式
代表的基團，而其中的R2是1-3個碳原子的烷基以及R3是1-6個碳原子的烷基。
8.權利要求
1的利福霉素衍生物或其鹽，其中(Ⅰ)中的A是由式
代表的基團，其中
是帶2-8個碳原子的3-9元環胺基，R4是氫原子或1-3個碳原子的烷基。
9.權利要求
1的利福霉素衍生物或其鹽，其中在(Ⅰ)中的亞苯基環C4′位置上被甲基取代，R1是乙酰基而且A是由式
代表的基團。
10.權利要求
1的利福霉素衍生物或其鹽，其中在(Ⅰ)中的亞苯基環C4′位置上被甲基取代，R1是乙酰基而且A是由式
代表的基團。
11.權利要求
1的利福霉素衍生物或其鹽，其中在(Ⅰ)中的亞苯基環C4′位置上被甲基取代，R1是乙酰基而且A是由式
代表的基團。
12.權利要求
1的利福霉素衍生物或其鹽，其中在(Ⅰ)中的亞苯基環的C6′位置上被甲基取代，R1是乙酰基而且A是由式
代表的基團。
13.權利要求
1的利福霉素衍生物或其鹽，其中在(Ⅰ)中的亞苯基環C4′位置上被乙基取代，R1是乙酰基而且A是由式
代表的基團。
14.權利要求
1的利福霉素衍生物或其鹽，其中在(Ⅰ)中的亞苯基環C4′位置上被乙基取代，R1是乙酰基而且A是由式
表的基團。
15.權利要求
1的利福霉素衍生物或其鹽，其中在(Ⅰ)中的亞苯基環C6′位置上被乙基取代，R1是乙酰基而且A是由式
代表的基團。
16.權利要求
1的利福霉素衍生物或其鹽，其中在(Ⅰ)中的亞苯基環C6′位置上被乙基取代，R1是乙酰基而且A是由式
代表的基團。
17.權利要求
1的利福霉素衍生物或其鹽，其中在(Ⅰ)中的亞苯基環C4′位置被正丙基取代，R1是乙酰基而且A是由式
代表的基團。
18.權利要求
1的利福霉素衍生物或其鹽，其中在(Ⅰ)中的亞苯基環C4′位置上被正丙基取代，R1是乙酰基而且A是由式
代表的基團。
19.權利要求
1的利福霉素衍生物或其鹽，其中在(Ⅰ)中的C4′位置上被異丙基取代，R1是乙酰基而且A是由式
代表的基團。
20.權利要求
1的利福霉素衍生物或其鹽，其中在(Ⅰ)中的亞苯基環C4′位置上被正丁基取代，R1是氫原子而且A是由式
代表的基團。
21.權利要求
1的利福霉素衍生物或其鹽，其中在(Ⅰ)中的亞苯基環C4′位置上被仲丁基取代，R1是乙酰基而且A是由式
代表的基團。
22.權利要求
1的利福霉素衍生物或其鹽，其中在(Ⅰ)中的亞苯基環C4′位置上和C6′位置上均被甲基取代，R1是乙酰基而且A是由式
代表的基團。
23.一種制備利福霉素衍生物(Ⅰ)的方法所說方法包括使的利福霉素衍生物(Ⅱ)與通式AH的胺反應
在(Ⅰ)中X1是1-6個碳原子的烷基或3-8個碳原子的環烷基，X2是氫原子或1-5個碳原子的烷基，R1是氫原子或乙酰基，A是由式
代表的基團，其中R2是1-4個碳原子的烷基或2-6個碳原子的烷氧基烷基，而且R3是1-6個碳原子的烷基或2-6個碳原子的烷氧基烷基，N是帶2-8個碳原子的3-9元環胺基，而且R4是氫原子或1-3個碳原子的烷基，
在(Ⅱ)中X1、X2、R1、A和AH中的A定義如上。
24.權利要求
23的方法，其中在氧化劑存在下使利福霉素衍生物(Ⅱ)與式AH的胺反應;在式AH中，A是由式
代表的基團，而其中的R2是1-4個碳原子的烷基或2-6個碳原子的烷氧基烷基，而且R3是1-6個碳原子的烷基或2-6個碳原子的烷氧基烷基。
25.權利要求
24的方法，其中所說的氧化劑是二氧化錳。
26.抗菌劑，其中含有利福霉素衍生物(Ⅰ)或其鹽作為有效成分，所說的(Ⅰ)為
式中X1是1-6個碳原子的烷基或3-8個碳原子的環烷基，X2是氫原子或1-5個碳原子的烷基，R1是氫原子或乙酰基，A是由式
代表的基團，其中R2是1-4個碳原子的烷基或2-6個碳原子的烷氧基烷基，而且R3是1-6個碳原子的烷基或2-6個碳原子的烷氧基烷基，N是帶2-8個碳原子的3-9元環胺基，而且R4是氫原子或1-3個碳原子的烷基。
專利摘要
本發明提供了一種新的利福霉素衍生物[式(I)]或其鹽、其制備法以及用其作為有效成分的抗菌劑。所說的衍生物對于革蘭陽性菌和耐酸菌具有強抗菌活性。在式(I)中，X
文檔編號A61P31/04GK87104870SQ87104870
公開日1988年2月17日 申請日期1987年7月14日
發明者狩野文彥, 山根毅彥, 山下勝治, 細江和典, 渡邊清 申請人:鐘淵化學工業株式會社