本發(fā)明涉及醫(yī)藥，特別是涉及一種新型喹啉類dkc1抑制劑及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
1、dyskerin假尿苷合成酶1（dyskerin?pseudouridine?synthase?1，dkc1）基因編碼的dyskerin具備假尿苷合酶功能，能夠結(jié)合并催化核糖體rna的尿苷（u）異構(gòu)化為假尿苷（ψ），同時也是端粒酶復(fù)合體的重要組成部分。吡唑呋喃菌素（pyrazofurin，pf）作為一種嘧啶核苷類似物，已被證實能夠抑制dkc1假尿苷合酶活性，然而，盡管已在結(jié)直腸癌等多種腫瘤中開展臨床實驗，但由于其毒性較高和臨床療效差，仍無法作為有效藥物。因此，目前仍然缺乏有效且可以應(yīng)用于臨床的dkc1抑制劑。
2、喹啉，分子式為?c9h7n，又稱為氮雜萘、苯并吡啶，是一種無色帶有強烈刺激性氣味的液體或者片狀固體，其具有吸濕性并且在陽光下會逐漸變成棕色，喹啉被作為芳香雜環(huán)化合物的代表之一。喹啉及其衍生物具有多種生物活性，在抗腫瘤藥物開發(fā)中發(fā)揮著重要作用，它們通過細(xì)胞周期停滯、抑制血管生成、破壞細(xì)胞遷移等不同作用機制顯示了良好的抗腫瘤作用。
3、dkc1蛋白的第125位天冬氨酸（asp125）是其發(fā)揮假尿苷酸合成酶催化功能的核心酶活位點，該位點對維持dkc1的生物學(xué)活性至關(guān)重要。研究表明，當(dāng)端粒嚴(yán)重縮短或功能失調(diào)時，細(xì)胞會將其識別為雙鏈dna斷裂，從而觸發(fā)dna損傷應(yīng)答（dna?damage?response，ddr）機制。在此機制中，共濟失調(diào)毛細(xì)血管擴張突變基因rad3相關(guān)激酶（ataxiatelangiectasia?and?rad3-related?kinase，atr）作為感應(yīng)復(fù)制應(yīng)激與單鏈dna損傷的核心激酶，主導(dǎo)細(xì)胞周期檢查點激活與基因組穩(wěn)定性維持。dkc1通過其酶活中心asp125參與到該調(diào)控體系中，影響atr通路的信號傳導(dǎo)，從而成為連接端粒/核糖體功能與ddr的關(guān)鍵節(jié)點。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、為了解決上述問題，本發(fā)明提供了一種新型喹啉類dkc1抑制劑及其應(yīng)用。
2、為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：
3、本發(fā)明提供了一種喹啉類化合物，所述喹啉類化合物的化學(xué)式為c23h26cln3o，結(jié)構(gòu)式如式i所示：
4、
5、式i。
6、本發(fā)明還提供了上述技術(shù)方案所述的喹啉類化合物在制備dkc1抑制劑中的應(yīng)用。
7、本發(fā)明還提供了上述技術(shù)方案所述的喹啉類化合物在制備抑制dkc1假尿苷合酶活性試劑或藥物中的應(yīng)用。
8、本發(fā)明還提供了上述技術(shù)方案所述的喹啉類化合物在制備結(jié)合dkc1蛋白試劑或藥物中的應(yīng)用。
9、本發(fā)明還提供了上述技術(shù)方案所述的喹啉類化合物在制備治療dkc1高表達相關(guān)腫瘤藥物中的應(yīng)用。
10、優(yōu)選的，所述dkc1高表達相關(guān)腫瘤包括肝癌、胃腺癌、肺腺癌、結(jié)腸癌和乳腺癌中的一種或幾種。
11、本發(fā)明還提供了一種治療dkc1高表達相關(guān)腫瘤的聯(lián)合用藥組合物，包括上述技術(shù)方案所述的喹啉類化合物和atr抑制劑。
12、優(yōu)選的，所述喹啉類化合物和atr抑制劑的摩爾質(zhì)量比為1~20:1~2。
13、優(yōu)選的，所述atr抑制劑包括ve-822。
14、優(yōu)選的，所述dkc1高表達相關(guān)腫瘤包括肝癌、胃腺癌、肺腺癌、結(jié)腸癌和乳腺癌中的一種或幾種。
15、本發(fā)明的有益效果：
16、本發(fā)明通過自主設(shè)計并建立的高效篩選體系，成功篩選并合成了一種具有全新結(jié)構(gòu)骨架的喹啉類化合物，該結(jié)構(gòu)在已知的dkc1靶向分子中未見報道，屬于首創(chuàng)的全新結(jié)構(gòu)實體。該化合物能直接、高效地與端粒酶重要組分dkc1蛋白的asp125位點結(jié)合，并有效抑制其假尿苷合酶活性。功能實驗表明，該化合物可通過靶向抑制dkc1，顯著抑制多種dkc1高表達腫瘤細(xì)胞的增殖能力，并且能夠與atr抑制劑聯(lián)合用藥產(chǎn)生更好的抗腫瘤能力，展現(xiàn)出作為新型靶向治療藥物的潛在價值。
1.一種喹啉類化合物，其特征在于，所述喹啉類化合物的化學(xué)式為c23h26cln3o，結(jié)構(gòu)式如式i所示：
2.權(quán)利要求1所述的喹啉類化合物在制備dkc1抑制劑中的應(yīng)用。
3.權(quán)利要求1所述的喹啉類化合物在制備抑制dkc1假尿苷合酶活性試劑或藥物中的應(yīng)用。
4.權(quán)利要求1所述的喹啉類化合物在制備結(jié)合dkc1蛋白試劑或藥物中的應(yīng)用。
5.權(quán)利要求1所述的喹啉類化合物在制備治療dkc1高表達相關(guān)腫瘤藥物中的應(yīng)用。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述dkc1高表達相關(guān)腫瘤包括肝癌、胃腺癌、肺腺癌、結(jié)腸癌和乳腺癌中的一種或幾種。
7.一種治療dkc1高表達相關(guān)腫瘤的聯(lián)合用藥組合物，其特征在于，包括權(quán)利要求1所述的喹啉類化合物和atr抑制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的聯(lián)合用藥組合物，其特征在于，所述喹啉類化合物和atr抑制劑的摩爾質(zhì)量比為1~20:1~2。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的聯(lián)合用藥組合物，其特征在于，所述atr抑制劑包括ve-822。
10.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的聯(lián)合用藥組合物，其特征在于，所述dkc1高表達相關(guān)腫瘤包括肝癌、胃腺癌、肺腺癌、結(jié)腸癌和乳腺癌中的一種或幾種。